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BMS首款CELMoD获批 靶向蛋白降解迈进商业化
BMS的Iberdomide（Zenbexus）获FDA加速批准，全球首个CELMoD。解析分子胶降解机制、对IMiD耐药的突破、EXCALIBER MRD数据与靶向蛋白降解的商业化拐点。
靶向蛋白降解这个前沿分子模态，正式跨过了临床验证，迈进大规模商业化。2026 年 8 月，FDA 加速批准了百时美施贵宝的 Zenbexus，通用名 Iberdomide，这是全球首个获批上市的 Cereblon E3 泛素连接酶调制剂，也就是 CELMoD。它来自 BMS 收购新基获得的管线，获批方案是联合达雷妥尤单抗和地塞米松，用于既往至少接受过一线治疗的复发或难治多发性骨髓瘤成人患者。
这次获批还有一个监管上的里程碑：FDA 首次在多发性骨髓瘤里，直接依据微小残留病灶阴性完全缓解率这一替代终点授予加速批准，而不是等无进展生存或总生存数据成熟。按加速批准规则，BMS 还需在进行中的 III 期里继续验证 PFS 获益，以支持完全批准。
CELMoD 是 IMiD 的一次代际跃迁
Iberdomide 本质是一种分子胶降解剂。它结合到 CRL4-CRBN 复合物的底物受体 Cereblon 上，诱导蛋白构象变构闭合，形成一个新的相互作用界面，再以极高亲和力招募骨髓瘤细胞赖以生存的转录因子 Ikaros 和 Aiolos，让它们被多聚泛素化、最终被蛋白酶体降解。这一降解带来双重打击：在肿瘤细胞内部，这两个转录因子的耗竭会下调 IRF4 和 MYC，诱导凋亡；在免疫层面，T 细胞和 NK 细胞里的 Aiolos 被降解，去掉了对白介素-2 的转录压制，重新激活被耗竭的抗肿瘤免疫。
| 对比维度 | 传统 IMiD（来那度胺/泊马度胺） | CELMoD（Iberdomide） |
|---|---|---|
| CRBN 结合亲和力 | 微摩尔级（基准） | 纳摩尔级，比 IMiD 高 10-20 倍 |
| 靶蛋白降解深度 | 中等，依赖高 CRBN 表达 | 极强且快速，降解更深 |
| 免疫激活 | 中度刺激 T/NK，少量 IL-2 | 强效释放 IL-2/IFN-γ/TNF-α，逆转耗竭 |
| IMiD 耐药细胞活性 | 对耐药细胞基本无效 | 耐药及低 CRBN 环境仍维持强效 |
它和传统 IMiD 最本质的差别，是打破了交叉耐药。来那度胺、泊马度胺广泛用于骨髓瘤后，IMiD 耐药已成大屏障，机制包括 CRBN 突变、表达下调等。Iberdomide 对传统骨架做了链延伸和取代基修饰，对 CRBN 的结合亲和力和对靶蛋白的降解效力，比来那度胺、泊马度胺高出 10 到 20 倍，因此即便在 CRBN 低表达或部分突变的耐药细胞里，依然能高效完成降解。
EXCALIBER：MRD 阴性 CR 率翻倍
获批主要基于全球随机 III 期 EXCALIBER-RRMM，采用无缝两阶段设计，累计随机 939 例，头对头的对照是含硼替佐米的 DVd 方案。用于支持加速批准的前 420 例数据里，中位随访 16 个月时，IberDd 组的 MRD 阴性完全缓解率达到 41%，而 DVd 对照组只有 21%，把深层骨髓清除率提升了近一倍。PFS 这个终点还在盲态随访，是未来支持完全批准的关键。
不过说明书里有一处商业化团队要留意的现实局限：EXCALIBER 里只有 4% 的患者既往用过抗 CD38 单抗，而现实中达雷妥尤单抗的四联方案已经渗透到一线，早复发患者大多已对抗 CD38 暴露或难治。这意味着在推广中，需要妥善回应临床医生对该方案在达雷妥尤单抗耐药人群里循证支持度的问询。
一个模态的拐点
Zenbexus 的意义，超出单个产品。靶向蛋白降解和分子胶过去一直被视为下一代药物模态，但真正拿到大适应症获批、走进商业化的还是第一个。它验证了这条路线：不是抑制一个蛋白的功能，而是直接把致病蛋白降解掉，从而覆盖那些传统小分子难以成药的靶点。CELMoD 相较早期 IMiD 的亲和力和降解深度跃升，也说明这类分子还有明确的可优化空间。
对国内做分子胶和蛋白降解的团队，这次获批是一剂强心针，也提了个醒：模态的先进性最终要落到硬终点和真实临床人群上。FDA 用 MRD 替代终点加速批准，是监管科学在骨髓瘤上的一次前移；而说明书里抗 CD38 暴露数据的局限，又提醒后来者，早期临床的入组人群，必须尽量贴近产品未来真正要面对的市场。模态领先只是入场券，能不能在已经被前线新方案改造过的真实人群里证明价值，才是决定放量的关键。
本文内容仅供行业交流参考，不构成医疗诊断或治疗建议。
