结核疫苗VPM1002的III期试验未达非劣效，但真正值得读的是它为什么没达到

卡介苗问世近一个世纪，至今仍是全球唯一获批的结核病疫苗。它能有效降低婴幼儿播散性结核与结核性脑膜炎的发生率，但对青少年和成人肺结核的保护效力并不稳定，也无法有效阻断结核分枝杆菌的感染与人群传播。找到替代者，是这个领域几十年的目标。

VPM1002是这条路上走得最远的候选之一。它由德国马克斯·普朗克研究所研发，思路是针对野生型卡介苗的免疫逃逸机制做基因改造：敲除脲酶C基因，使吞噬体不再被氨中和而得以正常酸化，同时导入外源基因增强抗原递呈，理论上能激发更强的免疫应答。

2026年8月26日，《柳叶刀·传染病》发表了它的III期非劣效性试验priMe(NCT04351685)。结果是阴性的：VPM1002未能证实在预防新生儿结核感染方面非劣于卡介苗。

但这项试验真正值得读的地方，不在于结论本身，而在于研究者对为什么没达到的剖析，那部分内容，对任何做临床试验设计的人都有价值。

结果:主要终点未达非劣效边界

priMe在撒哈拉以南非洲五个国家的多个中心开展，采用多中心、双盲、随机、活性对照设计，共随机6940名出生0至14天的健康新生儿。主要疗效终点是预防结核分枝杆菌新发感染的非劣效性，以 γ-干扰素释放试验转阳测定，预设非劣效界值为风险比95% 置信区间上限不超过1.25。

最终，VPM1002组累积184例转阳(5.3%)，卡介苗组150例(4.3%)，风险比1.23，而95% 置信区间上限达到1.53，超出预设的1.25边界，非劣效性未获证实。安全性方面两组表现接近，严重不良事件发生率分别为10.7% 与9.4%，未报告与疫苗相关的严重不良事件。

三个方法学问题,决定了这份阴性结果该怎么解读

随刊评论与研究团队一同拆解了试验执行中的偏倚与局限，归纳起来有三点，而且一点比一点更根本。

第一是统计功效衰减。按原始方案，试验需累积至少632例转阳事件才具备足够检验功效；但即便随访期从36个月延长到48个月，全队列最终只累积到344例。事件数大幅低于预期，置信区间自然被撑宽，非劣效结论也就更难成立。

第二是组间暴露不平衡。后验分析发现，VPM1002组受试者在随访期间的家庭结核暴露率比对照组高出约33%。家庭暴露是结核传播最强的外部风险因子，这种不对等分布会直接抬高试验组的感染风险，构成难以在事后完全校正的选择性偏倚。

第三点最值得思考：替代终点的效度。为缩短随访、控制样本量，以干扰素释放试验转阳作为预防感染的替代指标已被广泛采纳。但转阳只代表宿主T细胞对特异性抗原产生了应答，它与真正的持续感染、更与最终是否发病之间，并不能划等号。当一个替代终点本身的效度存疑，建立在它之上的阳性或阴性结论，都需要更谨慎地对待。

一项试验没达到终点，未必等于干预无效；也可能是终点本身没选对。

阴性结果的价值,在于它把问题问得更准了

把这项试验放回结核疫苗研发的全局来看，它的意义并不只是又一个候选失败了。

事件数不足提示，在结核发病率持续下降的地区开展预防性试验，样本量与随访期的估算需要重新校准；暴露不平衡提示，高流行区试验必须把家庭暴露这类强风险因子纳入分层随机；而替代终点的效度危机，则直接指向整个领域一个悬而未决的方法学问题，用什么终点，才能既可行、又真正预测临床获益。

需要说明的是，VPM1002目前仍处于临床研究阶段，尚未在国内获批上市；卡介苗仍是现行免疫规划中的结核病疫苗。相关结论以正式发表的研究原文与监管部门信息为准。

对做疫苗研发、临床试验设计与循证评价的人来说，priMe提供的不是一个可以直接采纳的结论，而是一份关于如何把试验做对的详细笔记。

参考文献

priMe trial (NCT04351685). VPM1002 versus BCG for prevention of Mycobacterium tuberculosis infection in neonates: a multicentre, double-blind, randomised, active-controlled, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet Infectious Diseases, 2026.

本文由穆景循证 MJonline 编辑部原创。信息仅供医疗卫生专业人士参考，不作为诊疗建议。